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  • Gleisson Brito

IMUNOMETABOLISMO – PARTE II

Veja também: Imunometabolismo Parte I

"O metabolismo e o sistema imunitário estão entre os sistemas mais fundamentais para a sobrevivência. Diversas vias de ação do metabolismo e do sistema imunitário são similares entre diferentes espécies. Como resultado, a resposta imunitária e a regulação metabólica são altamente integradas e suas funções apropriadas são interdependentes. Esta inter-relação pode ser entendida como um mecanismo homeostático central, cujas disfunções podem levar a uma série de desordens metabólicas crônicas, particularmente obesidade, diabetes e doenças cardio-vasculares. Coletivamente estas doenças constituem a maior ameaça global para a saúde e o bem estar humano.” Gökhan S. Hotamisligil, 2006


Qual o mecanismo responsável pela associação entre inflamação e diabetes, doença cardiovascular, câncer, além outras patologias crônicas não transmissíveis? Fatores genéticos e ambientais teriam alguma contribuição na correlação entre anormalidades metabólicas e imunológicas? Do ponto de vista prático, a descoberta de que a inflamação é mediadora de diversas conseqüências da obesidade reforça a importância de explorar o potencial de drogas anti-inflamatórias (Ex. Aspirina) no tratamento desta doença e suas co-morbidades (inclusas aqui diabetes, doença cardio-vasrcular, alguns tipos de câncer e doenças neurodegenerativas).


Importância de interação entre o sistema imunitário e o metabolismo


Porque as doenças metabólicas são tão comuns e porque são intimamente associadas a processos inflamatórios? Talvez alguns insights possam ser obtidos observando o design biológico fundamental de alguns organismos. Entre os processos mais críticos para a sobrevivência de uma espécie estão a habilidade de suportar e sobreviver ao jejum, ou períodos de escassez alimentar, e a habilidade de montar uma resposta imunitária efetiva contra patógenos. O primeiro leva a seleção de organismos energeticamente eficientes e favorece o armazenamento das calorias excessivas quando o acesso ao alimento é intermitente. Contudo, na presença de um excedente nutricional contínuo, esta “vantagem metabólica” contribui para o excesso de adiposidade e suas doenças correlatas.


O tecido adiposo, fígado e o sistema hematopoiético estão organizados em uma única unidade funcional, conhecida como “fat body” em Drosofila melanogaster. De fato, esta unidade acumula várias funções metabólicas e imunitárias, reforçando a importância da inter-relação entre tais órgãos.


A importância da interação entre os reguladores das funções metabólicas e imunitárias pode ser observada mesmo em invertebrados. Exemplo disto é a estrutura denominada “fat body” , encontrada na mosca das frutas (Drosofila melanogaster) que incorpora os homólogos de mamíferos do fígado, sistema hematopoiético e sistema imunitário. De modo interessante, esta estrutura é também reconhecida como um equivalente do tecido adiposo dos mamíferos, compartilhando vias similares de desenvolvimento e função. O fat body das moscas desempenha papel fundamental na percepção da disponibilidade de nutrientes, e coordena respostas apropriadas de metabolismo para a sobrevivência. Ademais, é também o local que coordena as respostas a patógenos. Em mamíferos, o tecido adiposo, fígado e sistema hematopoiético apresentam-se como unidades funcionais distintas (órgãos). Contudo, apesar de especializados, estes órgãos mantêm sua íntima relação funcional, apresentando muitas vezes funções biológicas sobrepostas ou complementares, utilizando vias de sinalização similares. De fato, observa-se que alguns sistemas de reconhecimento de patógenos são também sensibilizados por nutrientes. (Ex. Receptores Tool-Like).



Fígado, tecido adiposo e sistema imunitário


É interessante notar também que tanto o tecido adiposo quanto o fígado tem uma organização estrutural onde “células metabólicas” (Adipócitos; Hepatócitos) estão intimamente associadas a células imunitárias (macrófagos; células de Kupffer), e ambos têm acesso imediato a uma vasta rede de vasos sanguíneos. Com esta configuração, estes tecidos formam um ambiente propício para uma interação contínua e dinâmica entre as respostas metabólicas e imunitárias, e estabelece comunicação com outros locais reguladores importantes (Ex. Pâncreas; Músculo esquelético).


Fígado - Associação entre hepatócidos e células de Kupffer.



Tecido Adiposo - Associação entre adipócitos e macrófagos.


Diabetes tipo ii – Uma doença do sistema imunitário?


Em humanos, uma teoria amplamente investigada a respeito das bases etiológicas do diabetes versa a respeito justamente de uma interação imuno-metabólica. Segundo esta teoria, o excesso de ácidos graxos livres (AGL) circulantes seriam hábeis em causar distúrbio nas ações do hormônio insulina em seus tecidos alvo (Músculo esquelético, Tecido adiposo, Fígado). Nestes tecidos, os AGL competiriam com a glicose pela preferência no metabolismo oxidativo, mas também afetariam as vias de sinalização intracelular dependentes da insulina. Como conseqüência, em situações de excesso de AGL, há um comprometimento da função deste hormônio. Paralelamente, analisando alguns marcadores plasmáticos em obesos, fica evidente que muitos têm suas concentrações alteradas conforme o grau de cronicidade da doença (Ex. Obeso < Obeso diabético < Obeso portador de síndrome metabólica). Chama a atenção a intima correlação com tal fato os marcadores do processo inflamatório!

De fato, estes marcadores inflamatórios parecem estar associados a modificações metabólicas, principalmente os AGL. Estes lipídeos são hábeis em ativar receptores celulares envolvidos no controle de ações imunitárias (Ex. Receptores Tool Like), e esta ativação parece ser um fator de grande importância na ativação de processos inflamatórios, na produção de citocinas, bem como nas alterações da ação do hormônio insulina.



Aterosclerose– Uma doença relacionada ao sistema imunitário!


Não fosse a existência do sistema imunitário, a aterosclerose não seria um problema de saúde significativo. Contudo, certamente seríamos afligidos por toda sorte de agentes patogênicos disponíveis no cardápio terrestre.


As discussões mais comuns acerca da aterosclerose costumam girar em torno do lipídeo colesterol. De fato o colesterol, principalmente quando transportado pelas LDL´s (lipoproteínas de baixa densidade) representa um risco coronariano importante, mas esta longe de ser o único mediador da patologia. Associado ao colesterol, a aterosclerose se desenvolve numa estrita dependência de processos inflamatórios. De fato, a aterosclerose é uma doença inflamatória. Em seu desenvolvimento, contribuirão para a oclusão da luz arterial não apenas a deposição de partículas de LDL-colesterol, como também a presença de diferentes tipos de células imunitárias (principalmente macrófagos que irão tornar-se células espumosas), as quais irão mediar o início de um processo inflamatório que será responsável pela hipertrofia da musculatura lisa arterial.


Durante o processo, é possível observar o aumento gradativo em marcadores inflamatórios plasmáticos, também conhecidos como “Marcadores de Risco”, em alusão aos “Fatores de Risco”. De fato, alguns marcadores de risco apresentam uma correlação com a aterosclerose maior que os próprios lipídeos plasmáticos (Ex. LDL).

Referências:


Inflammation and metabolic disorders. Gökhan S. Hotamisligil . NATURE|Vol 444|14 December 2006|


The inflammasome-mediated caspase-1 activation controls adipocyte differentiation and insulin sensitivity. Stienstra, R. et al. Cell Metab. 12, 593–605 (2010)


The NLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance. Vandanmagsar, B. et al. Nature Med. 9 Jan 2011 (doi:10.1038/nm.2279)


IL-17 regulates adipogenesis, glucose homeostasis, and obesity. Zúñiga, L. A. et al. J. Immunol. 185, 6947–6959 (2010)


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