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  • Gleisson Brito

Flexibilidade Metabólica, Obesidade e Atividade Física

O organismo humano apresenta uma impressionante habilidade para controlar o metabolismo de diferentes substratos energéticos. Variando entre o uso de carboidratos, lipídeos e proteínas, uma ampla gama de hormônios e de adaptações bioquímicas são reguladas de modo preciso toda vez em que realizamos uma refeição, ou em que permanecemos em jejum.


Flexibilidade metabólica é o termo que define a eficiência do organismo em utilizar diferentes substratos energéticos de acordo com sua disponibilidade. Em resumo, durante o jejum o organismo dá preferência pela utilização (oxidação) de ácidos graxos. E após uma refeição a preferência muda para a utilização de carboidratos.


Observando a figura acima, fica claro que o estudo do metabolismo não é tarefa muito simples. Esta postagem tentará ser o mais breve possível com nomes de enzimas e vias bioquímicas, a fim de facilitar a leitura. De qualquer modo, quando a terminologia estiver mais complexa, respire undo e continue a leitura, pois o texto foi organizado de modo a permitir uma percepção suficiente, mesmo sem a necessidade de apreender todos os detalhes.


A Flexibilidade Metabólica está comumente comprometida em patologias associadas à obesidade. Diversos estudos aventam a hipótese de que disfunções intrínsecas de tecidos periféricos como o músculo esquelético, tecido adiposo e fígado representem a base etiológica do desenvolvimento da inflexibilidade metabólica nesta doença. Estes tecidos são os principais alvos de ação da insulina, hormônio essencial na homeostase energética, pois coordena o armazenamento, mobilização e utilização de ácidos graxos livres (AGL) e glicose.


Esta imagem representa a associação entre obesidade e inflexibilidade metabólica. Estão representadas as diferenças nos padrões de metabolização de glicose e ácidos graxos pelo músculo esquelético durante o jejum ou estado pós-absortivo (Quadro superior) e durante estímulo insulínico ou estado pós prandial (Quadro inferior). A e C: indivíduo metabolicamente flexível. B e D: indivíduo metabolicamente inflexível. Indivíduos metabolicamente flexíveis apresentam oxidação preferencial de ácidos graxos durante o jejum. Nestes indivíduos, o estímulo insulínico suprime a oxidação de ácidos graxos e induz oxidação preferencial de glicose. Indivíduos metabolicamente inflexíveis transitam de maneira ineficiente entre a oxidação destes substratos nestas situações. Adaptado de Kelley et al, 2005


O desenvolvimento de resistência à insulina nestes tecidos (músculo esquelético, tecido adiposo e fígado) é fundamental para o estabelecimento da síndrome metabólica, também conhecida como síndrome de resistência à insulina. Esta síndrome é caracterizada pela inflexibilidade metabólica devido à inabilidade em elevar a oxidação de glicose durante estímulo insulínico, bem como inabilidade em manter preferência pela oxidação de ácidos graxos durante o jejum. Adicionalmente, os mecanismos fisiológicos que correlacionam obesidade, resistência à insulina e flexibilidade metabólica são complexos e, muitas vezes, é difícil estabelecer as relações de causa e efeito entre as peculiaridades metabólicas observadas em diferentes tecidos. Podemos destacar, por exemplo, o comprometimento da capacidade oxidativa no músculo esquelético e no tecido adiposo, o excesso de substratos circulantes, o acúmulo ectópico de lipídeos e a instalação de um quadro inflamatório crônico.



Ativdade Física e Flexibilidade Metabólica


A prática de atividade física é reconhecida como importante ferramenta terapêutica no tratamento e prevenção da obesidade e do diabetes mellitus tipo 2. A contribuição do exercício na manutenção da flexibilidade metabólica está na dependência de fatores como o tipo, volume e intensidade da atividade realizada. Neste sentido, um importante efeito do exercício aeróbio é a elevação da capacidade oxidativa no músculo esquelético e também no tecido adiposo, o que é acompanhado de importante redução na massa de tecido adiposo e no tamanho dos adipócitos. Nestes tecidos o exercício promove também melhora na sensibilidade à insulina, regulando diretamente as vias de sinalização ativadas por este hormônio. Adicionalmente, o exercício aeróbio apresenta diversos efeitos antiinflamatórios, modulando a síntese de citocinas em diferentes tipos celulares, bem como a migração e o fenótipo de células imunitárias infiltradas no tecido adiposo. Os mecanismos envolvidos na adaptação ao exercício são complexos e envolvem a regulação de ampla variedade de vias de sinalização em diferentes tecidos. (Vias de sinalização são as vias bioquímicas ativadas no interior das células. Algumas das vias importantes moduladas pela atividade física incluem: a calcineurina, a CaMK (proteina quinase dependente de cálcio/calmodulina), a MAPK (proteína kinase ativada por mitógeno), a PKC (proteina kinase C), o NF-kB (fator nuclear kappa B), o IRS (substrato para o receptor de insulina), a AMPK (proteína quinase dependente de AMP), e o PGC-1α (coativador 1α dos receptores ativador por proliferadores de peroxissomos).



Esta imagem apresenta o efeito do exercício sobre uma via de sinalização denominada AMPK-PGC-1α e seu efeito no aumento do número de mitocôndrias em indivíduos treinados. Papel da AMPK e PGC-1α na biogênese mitocondrial induzida pelo exercício. (1) O aumento no turnover energético causado pelo exercício eleva as concentrações intracelulares de AMP e de catecolaminas e IL-6 circulantes. Estes fatores induzem fosforilação e ativação da AMPK pela quinase LKB-1 (não mostrada). Uma vez ativada, AMPK modula a expressão gênica do co-fator PGC-1α. (2) PGC-1α liga-se ao fator de transcrição NRF (e outros não mostrados), aumentando a expressão de TFAM e de proteínas mitocondriais codificadas no DNA nuclear. (3) TFAM migra para a mitocôndria onde modula a expressão de proteínas mitocondriais codificadas no DNA mitocondrial. AMP: Adenosina monofosfato; IL-6: Interleucina 6; AMPK: Proteína quinase dependente de AMP; FT: Fator de transcrição; PGC-1α: Coativador 1α dos receptores ativados por proliferadores de peroxissomos; NRF: Fator respiratório nuclear; nDNA: Ácido desoxirribonucleico nuclear; TFAM: Fator de transcrição mitocondrial; nProt: Proteínas mitocondriais codificadas no DNA nuclear; mtDNA: Ácido desoriribonucleico mitocondrial; mtProt: Proteínas mitocondriais codificadas no DNA mitocondrial. Adaptado de WACKERHAGE (2006).


Efeitos do exercício sobre a capacidade oxidativa


Os efeitos do exercício sobre a capacidade oxidativa são decorrentes de ampla gama de adaptações fisiológicas sistêmicas e localizadas. Por exemplo, estudos mostraram que o treinamento aeróbio é capaz de aumentar o leito vascular através do aumento no número de pequenas arteríolas (angiogênese) e do diâmetro dos grandes vasos, o que amplia de maneira importante a função de entrega de O2 e substratos aos tecidos periféricos. De fato, a contração muscular cria potente estímulo para o remodelamento estrutural da vasculatura, elevando a concentração de mRNA para o VEGF (fator de crescimento endotelial) e aumentando a atividade mitótica das células endoteliais. Adicionalmente, o exercício modula os mecanismos de transporte pela membrana plasmática, bem como pela membrana mitocondrial da célula muscular. (Por exemplo, ocorre elevação na expressão de proteínas como a FABPpm (proteína ligante de AG da membrana plasmática), FAT/CD36 (translocase de AG) e FATP (proteína transportadora de ácidos graxos) em consequência de estimulação elétrica crônica ou treinamento aeróbio). Estas adaptações localizadas promovem modificações sistêmicas nas concentrações de metabólitos.


Em resumo, a expressão aumentada destas proteínas reduz as concentrações plasmáticas de triacilgliceróis e AG de cadeia longa (AGCL), por elevar a oxidação de AGL no músculo esquelético.


Adicionalmente, o treinamento aeróbio promove aumento da atividade de enzimas mitocondriais. Por exemplo, demonstrou-se que a atividade do complexo carnitina palmitoil transferase (CPT) eleva-se com o treinamento aeróbio. O complexo CPT consiste nas enzimas carnitina palmitoil transferase 1 (CPT 1), acilcarnitina translocase e carnitina palmitoil transferase 2 (CPT 2), e possui importante função no transporte de ácidos graxos de cadeia longa (AGCL) para dentro da matriz mitocondrial, para a ocorrência da b oxidação.


O exercício estimula ainda a biogênese mitocondrial no músculo esquelético e no tecido adiposo, elevando a capacidade destes tecidos oxidarem ácidos graxos. A ativação deste processo esta na dependência de diversas vias regulatórias da expressão gênica, com notável atenção para a atividade da via AMPK/PGC-1α. De fato, o exercício é potente ativador da via AMPK/PGC-1α em diferentes tecidos incluindo o músculo esquelético, o tecido adiposo e também fígado e coração. Este efeito é mediado, em grande medida, pelas concentrações de catecolaminas circulantes e, no músculo esquelético, as concentrações citoplasmáticas de AMP também exercem efeito importante. Estudos demonstraram que agonistas β adrenérgicos podem elevar a expressão do mRNA para PGC-1α em hepatócitos, no tecido adiposo marrom, no músculo esquelético e no tecido adiposo branco. De modo interessante, também foi observado que o tratamento de ratos com propranolol (β-bloqueador não específico) causou redução parcial (40%) na expressão do mRNA de PGC-1α induzida pelo exercício no tecido adiposo, confirmando que as concentrações de catecolamina circulantes eram mediadores de parte do efeito do exercício sobre esta via. Não obstante, outros fatores circulantes marcadamente elevados durante o exercício, como a IL-6 (abordada adiante), podem levar à ativação da AMPK.


Todas estas adaptações bioquímicas são, em última instância, os mecanismos de explicação dos efeios que observamos em indivíduos que praticam atividade física. Apesar de tantos nomes de moléculas, enzimas e de tantas vias, o importante é ter em mente que a prática de atividade física regula modula o nosso metabolismo. Estas mudanças não são aleatórias mas antes contribuem de modo importante para que o organismo funcionde de modo equilibrado.


Referências:


GALGANI, J.E.; MORO C.; RAVUSSIN E. Metabolic flexibility and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab, v.295, p1009–1017, 2008.


GASTER, M. Metabolic flexibility is conserved in diabetic myotubes Journal of Lipid Research, v.48, p207-217. 2007.


KELLEY, D.E. Skeletal muscle fat oxidation: timing and flexibility are everything. J.Clin. Invest. v.115, p.1699–1702. 2005.


MILES, J.L.; HUBER, K.; THOMPSON, N.M.; DAVISON, M.; BREIER, B.H. Moderate Daily Exercise Activates Metabolic Flexibility to Prevent Prenatally Induced Obesity. Endocrinology, v.150(1), p.179–186. 2009.


MEEX, R.C.R.; SCHRAUWEN-HINDERLING, V.B.; MOONEN-KORNIPS E.; SCHAART, G.;1 MENSINK, M.; PHIELIX, E.; VAN DE WEIJER, T. Restoration of Muscle Mitochondrial Function and Metabolic Flexibility in Type 2 Diabetes by Exercise Training Is Paralleled by Increased Myocellular Fat Storage and Improved Insulin Sensitivity. Diabetes, v. p.1-17. 2009.


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