Veja também: Imunometabolismo Parte II
Imunometabolismo é uma área crescente de pesquisa que investiga a interface entre as disciplinas historicamente separadas de imunologia e metabolismo. O interesse nesta área aumenta de modo acelerado devido à epidemia da obesidade, e a observação relativamente recente de que a obesidade afeta a função imunitária e promove inflamação, e que esta inflamação causa uma ampla variedade de condições fisiológicas associadas às doenças crônicas não transmissíveis. De fato, a interação entre o metabolismo e o sistema imunitário sugere a existência de mecanismos patogênicos que podem não apenas explicar as complicações da obesidade, mas também podem oferecer informações substanciais para novas intervenções terapêuticas.
Integração entre o sistema imunitário e os sistemas nervoso e endócrino.
No estudo da transição epidemiológica fica evidente que a redução na incidência das doenças agudas é acompanhada de aumento das doenças crônicas não transmissíveis. Evidente também é a íntima associação destas últimas com os conhecidos fatores de risco comportamentais e ambientais. No contexto comportamental, os aspectos quantitativos e qualitativos dos nutrientes da alimentação exercem um peso importante e contribuem para uma variedade de complicações. Mais recentemente foram levantados dois dados que chamam a atenção para o entendimento dos distúrbios que afetam as mudanças características no metabolismo de nutrientes em tais doenças:
Primeiro, é comum encontrarmos em indivíduos obesos concentrações alteradas de diversos marcadores inflamatórios. Marcadores inflamatórios são produtos derivados de uma ativação dos componentes do sistema imunitário.
Segundo, junto com o aumento das doenças crônicas não transmissíveis, nota-se um aumento de um outro conjunto de doenças, as doenças autoimunes. Doenças autoimunes são mediadas por ações dos componentes do sistema imunitário, coordenadas de modo a destruir tecidos do próprio organismo.
Incidência de doenças infecciosas (A) e autoimunes (B). Fonte: N Engl J Med, Vol. 347, No. 12 september, 19, 2002. Observe o aumento desproporcional das doenças autoimunes quando comparado a redução das doenças agudas.
Metabolismo das células do sistema imunitário
O metabolismo das células do sistema imunitário, como linfócitos e macrófagos, passou a ser mais bem entendido a partir de estudos realizados nos anos 80. Resultados destes trabalhos evidenciaram que a glicose e o aminoácido glutamina são os substratos preferidos por tais células para suas necessidades metabólicas. Contudo, os ácidos graxos são também avidamente consumidos e seu destino principal é a incorporação nas membranas celulares. É evidente que a composição das membranas da célula sofre um efeito direto da composição dos ácidos graxos da dieta, e, conforme a membrana é modificada, nota-se uma modulação na capacidade de ação do sistema imunitário. Não obstante, os ácidos graxos parecem ter importância também na comunicação intercelular (entre células) e na ativação celular, uma vez que existem receptores nas membranas que, quando em contato com diferentes ácidos graxos, enviam ao interior da célula informações que modulam suas “decisões”.
A principal “linguagem” do sistema imunitário, isto é, a maneira pela qual diferentes células enviam e recebem comandos, é mediada pela produção de um tipo especial de moléculas, denominadas como citocinas. Muito do que queremos dizer ao afirmar que a atividade do sistema imunitário esta alterada é, de fato, o mesmo que afirmar que as citocinas estão sendo produzidas de modo (quantitativo e qualitativo) diferente.
Tem ficado evidente que algumas patologias supostamente não relacionadas ao sistema imunitário podem resultar na mobilização tanto de seu braço inato quanto adaptativo. Esta agora claro também, que o comportamento de linfócitos e outros leucócitos é controlado em vários níveis por propriedades metabólicas internas. Estas propriedades metabólicas são ativamente moduladas pela exposição das células do sistema imunitário a nutrientes como glicose e ácidos graxos.
Os efeitos a longo prazo desta interação, como ocorre na obesidade, podem culminar em um aumento do risco de doenças como diabetes tipo 2, doenças cardivasculares, esteatose hepática, cirrose, câncer, asma e neurodegeneração (doença de Alzheimer). Entender os mecanismos que explicam tais associações, principalmente do ponto de vista molecular, é um dos objetivo principais da disciplina de imunometabolismo.
Inflamação – o princípio de tudo.
O tecido adiposo foi considerado durante longo tempo como um tecido de baixa atividade metabólica. Hoje sabemos que este tecido é muito ativo metabolicamente. Em cada adipócito (células do tecido adiposo que armazenam gordura) são produzidas dezenas de moléculas que ganham a circulação e tem ação em tecidos periféricos, funcionando de modo mimético aos hormônios. De fato, diversos autores já consideram o tecido adiposo como uma glândula endócrina, ganhando o status de maior glândula endócrina no organismo. As moléculas, ou hormônios, secretados pelos adipócitos são denominadas “ADIPOCINAS”, devido a muitas serem similares, ou mesmo iguais as CITOCINAS (aquelas responsáveis pela linguagem do sistema imunitário). Algumas citocinas têm funções reguladoras do apetite (ex. leptina), do metabolismo da insulina (ex. adiponectina), e da inflamação (resistina, TNF-α, IL-6). Na obesidade os adipócitos aumentam em tamanho (hipertrofia), e ocorre aumento na síntese das adipocinas pró-inflamatórias e redução das antiinflamatórias. Este processo contribui para o início de um quadro inflamatório sistêmico, denomimado inflamação crônica de baixo grau. Este quadro irá contribuir para com diversas complicações da obesidade.
Mas...o que é inflamação?
Classicamente na literatura, inflamação é descrita como uma resposta corporal protetora que tem por objetivo isolar e eliminar agentes invasores (Ex. Microorganismos). Esta resposta costuma desencadear modificações teciduais que levam ao surgimento das características modificações denominadas por DOR, CALOR, RUBOR, EDEMA E PERDA DE FUNÇÃO.
Esta é uma resposta adaptativa de curto prazo, essencial também para o reparo dos tecidos lesados. Contudo, uma inflamação prolongada freqüentemente traz conseqüências deletérias, pois diversas citocinas produzidas durante o processo afetam a fisiologia normal de outros órgãos e sistemas corporais. E é este o caso observado em diversas doenças metabólicas, onde muitas citocinas características do processo inflamatório aparecem em concentrações alteradas na circulação (mesmo sem a presença de um agente invasor como microorganismos), e permanecem elevadas durante períodos prolongados.
Na obesidade, por exemplo, o mecanismo pode ser iniciado pelas adipocinas, e potencializado pelas citocinas, uma vez que, conforme o tecido adiposo aumenta e produz mais hormônios (adipocinas), o sistema imunitário torna-se ativado e também modifica seu padrão de produção de citocinas. Um dado que chama a atenção, é que conforme o tecido adiposo aumenta, células do sistema imunitário invadem este tecido e ali se alojam, conforme a figura abaixo. As conseqüências deste processo serão discutidas na próxima postagem.
Diferentes tipos de células imunitárias infiltradas no tecido adiposo. Ocorre uma mudança quantitativa e qualitativa quando comparamos o tecido adiposo de magros e obesos. Nos obesos, o perfil metabólico progride em direção a processos muitos similares aos da inflamação.
De fato, a obesidade e a inflamação estão intimamente associadas. Porém, algumas questões ainda esperam por respostas que o estudo do imunometabolismo tenta responder. Por exemplo, quais os mecanismos biológicos que relacionam as complicações da obesidade e o sistema imunitário? Como o entendimento de tais sistemas pode auxiliar no tratamento das complicações da obesidade através da nutrição, da atividade física e da clínica médica?
Vamos abordas estas questões na próxima postagem.
Referências
Immunometabolism: an emerging frontier. Narure Immunology. Diane Mathis. v11, 2011
The inflammasome-mediated caspase-1 activation controls adipocyte differentiation and insulin sensitivity Stienstra, R. et al. Cell Metab. 12, 593–605 (2010)
The NLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance Vandanmagsar, B. et al. Nature Med. 9 Jan 2011 (doi:10.1038/nm.2279)
IL-17 regulates adipogenesis, glucose homeostasis, and obesity Zúñiga, L. A. et al. J. Immunol. 185, 6947–6959 (2010)